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Un modèle mathématique pour comprendre les dysfonctionnements de l’horloge hépatique

by Marc LEFRANC - published on

Notre organisme est soumis en permanence à l’alternance des jours, où nous sommes actifs et où nous nous nourrissons, et des nuits, où nous sommes au repos et où nous jeûnons. Pour orchestrer notre métabolisme de manière adaptée, notre organisme doit pouvoir anticiper les variations périodiques liées à cette alternance. C’est pourquoi le foie, organe métabolique majeur qui régule notamment la glycémie, est en permanence informé de la phase du cycle à laquelle il se trouve par une horloge interne, qui se synchronise sur les rythmes de prise de nourriture. L’importance de cette horloge est démontrée par l’apparition de désordres métaboliques sévères lorsqu’elle est inactivée.

Or, des stress nutritionnels tels que des régimes riches en graisse peuvent dérégler significativement l’horloge hépatique, également perturbée chez les personnes obèses. Afin de mieux comprendre les mécanismes impliqués dans ces dysfonctionnements, des chercheurs de l’Unité “Récepteurs Nucléaires, maladies cardio-vasculaires et diabète” (U1011, Institut Pasteur de Lille/INSERM/Université de Lille) et du Laboratoire de Physique des Lasers, Atomes et Molécules (UMR 8523, CNRS/Université de Lille) ont collaboré pour concevoir le premier modèle mathématique décrivant comment l’horloge hépatique est synchronisée par les variations cycliques de l’état énergétique des cellules. Pour cela, les chercheurs ont généralisé des modèles mathématiques déjà existants en y incorporant les senseurs métaboliques AMPK et SIRT1, qui modulent les acteurs moléculaires de l’horloge en fonction de l’état énergétique de la cellule.

Ce modèle montre un très bon accord avec des données expérimentales sur les oscillations observées dans l’horloge hépatique des souris. De manière remarquable, il reproduit les principales perturbations de l’horloge observées lors d’un régime riche en graisse. En particulier, ces résultats suggèrent que les variations journalières de l’activité de la protéine AMPK jouent un rôle important pour synchroniser l’horloge, et que les dérèglements de ce cycle l’affectent significativement. Enfin, les chercheurs ont simulé numériquement l’administration d’une substance stimulant l’activité de la protéine REV-ERBα, un des acteurs importants de l’horloge, dans une situation où elle est déréglée. Ils montrent que si le moment de l’administration est fixé à un moment précis de la journée, l’horloge retrouve des oscillations quasiment identiques à celles observées en situation normale.

Ces résultats permettent d’espérer que des mécanismes importants menant à la dérégulation de l’horloge pourront être identifiés par l’analyse du modèle mathématique, ainsi que d’entrevoir la mise au point d’un protocole chronothérapeutique pour restaurer un fonctionnement normal de l’horloge lorsque cette dernière est affectée par certaines pathologies métaboliques.

Référence : Aurore Woller (1,2), Hélène Duez (1), Bart Staels (1), Marc Lefranc (2), A Mathematical Model of the Liver Circadian Clock Linking Feeding and Fasting Cycles to Clock Function, Cell Reports 1, 1097 (2016), DOI