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Etude expérimentale du couplage entre horloge circadienne et métabolisme. Application au développement de chronothérapies de désordres métaboliques.

par Johanna Leclercq - publié le , mis à jour le

Titre du projet de thèse :
Etude expérimentale du couplage entre horloge circadienne et métabolisme. Application au développement de chronothérapies de désordres métaboliques.


Directeur de thèse : Marc Lefranc
Nom du co-encadrant ou co-directeur de thèse : Laurent Héliot


Laboratoires d’accueil : PhLAM, U1011 (Pasteur Lille)


Co-financements envisagés :
Financement à 100 % par l’I-SITE ULNE


Programmes éventuels de rattachement :
CPER Photonics4Society, Labex CEMPI


Résumé du projet de thèse :
La plupart des organismes vivants orchestrent leurs variations physiologiques au long du cycle jour/nuit grâce à une horloge biologique dite « circadienne », un oscillateur biochimique se synchronise dans chaque cellule sur les signaux périodiques de l’environnement. Chez l’Homme, une horloge localisée dans le cerveau, synchronisée sur le cycle lumière/obscurité, informe des horloges « périphériques » situées dans les différents organes (foie, pancréas, muscles…). Ces dernières, tout en étant sensibles aux signaux de l’horloge centrale, se calent principalement sur les signaux liés au rythme repas/jeûne. Une horloge hépatique perturbée induit des pathologies métaboliques (obésité, diabète type 2,…) et inversement, un stress nutritionnel dérègle l’horloge. Il est donc important de comprendre comment les horloges périphériques se synchronisent au métabolisme, afin d’éclairer l’origine de certaines pathologies, et de concevoir des protocoles thérapeutiques.

La complexité des horloges circadiennes nécessite des approches quantitatives issues de la Physique. Nous avons récemment construit le premier modèle mathématique décrivant la synchronisation de l’horloge du foie au métabolisme. Il montre un bon accord avec l’expérience et suggère de possibles mécanismes de dérégulation de l’horloge. L’objectif de la thèse sera de développer des expériences de cultures d’hépatocytes afin de valider le modèle et d’obtenir des données utiles pour son développement, dans le cadre du groupe de biophotonique du PhLAM. En utilisant des rapporteurs fluorescents et des biosenseurs, nous quantifierons en temps réel dans des cellules vivantes comment différents facteurs recalent l’horloge, et nous validerons des interactions moléculaires jouant un rôle clé dans le modèle. Ce projet sera mené en forte interaction avec la partie de modélisation du projet, et se situe dans le cadre d’une collaboration avec l’U1011 à l’Institut Pasteur de Lille, laboratoire reconnu dans l’étude du diabète et des maladies cardio-vasculaires.