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Accueil > FR > Recherche > Dynamique non linéaire des Systèmes Optiques et Biologiques > Systèmes Biologiques > Petits réseaux

Dynamique de petits réseaux

par Benjamin PFEUTY, Marc LEFRANC, Quentin THOMMEN - publié le , mis à jour le

Les fonctions cellulaires sont controlées par des réseaux d’intéraction entre gènes et protéines qui présentent des propriétés et des comportements très spécifiques.Comprendre la relation entre les propriétés (motifs, stochasticité) et la dynamique (oscillations, flux) de ses réseaux est une question fondamentale que nous adressons à travers plusieurs problématiques.

Dynamique du gène auto-réprimé

La régulation d’un gène par la protéine qu’il produit (auto-régulation) est un motif fréquemment rencontré, et qui permet par ailleurs des développements analytiques poussés. Nous avons étudié comment des mécanismes complexes de dégradation de l’ARN et de la protéine peuvent interagir avec les délais intrinsèques à la transcription ou au transport pour favoriser l’apparition d’oscillations [1].

Reaction diagram of the self-regulated gene circuit.
Reaction diagram of the self-regulated gene circuit.

En raison de la complexité de la machinerie transcriptionnelle, le taux de synthèse de l’ARN ne s’adapte qu’avec retard à la concentration de protéines, contrairement à ce qui est généralement supposé dans les études théoriques, et doit donc être considéré comme une variable dynamique. Nous avons montré par une modélisation déterministe que les oscillations sont plus faciles à obtenir pour une valeur caractéristique du temps de retard [1]. Ce résultat est confirmé par les stimulations stochastiques. L’expression analytique de ce temps permet d’identifier la région de l’espace des paramètres où la dynamique de la transcription ne peut être négligée.

Dans une étude plus détaillée, nous avons étudié analytiquement l’influence d’une du transport cytoplasme—noyau comme autre soure de retard et mis en évidence le fait que la combinaison d’une cascade de deux retards et d’une dégradation saturée amplifie de manière spectaculaire les oscillations [2].

Enfin nous avons étudié l’influence des fluctuations moléculaires sur la dynamique du gène auto-régulé et montré une résonance entre le temps de réponse du gène et les durées de vie de la protéine et de l’ARN conduit à une statistique sub-poissonienne de la distribution des pics de protéines au cours du temps, similaire au photon anti—bunching, et que l’on peut interpréter comme un analogue d’une oscillation déterministe [3].

Molecular fluctuations in the self repressed gene.
Molecular fluctuations in the self repressed gene.
(A) Biochemical reactions composing the network. P, M, G, and G:P denote protein, mRNA, free gene and bound gene chemical species, respectively. The kinetic constants of the reactions are indicated, with \Omega denoting cell volume. In the limit where \Omega is large, the mRNA and protein copy numbers become macroscopic variables, with decreasing fluctuations, while the gene state remains microscopic and displays full-scale variations. (B) Block diagram representation of the network, consisting of a random telegraph signal generator representing the gene state-flip dynamics, and of a low-pass filter of cut-off frequency \omega_c representing proteins and mRNA dynamics. The telegraph signal regulates its frequency and duty cycle through feedback from the low pass filter.

Dynamique de la transcription

L’étude de la cinétique transcriptionnelle résultant de la dynamique stochastique de l’ARN polymerase, l’enzyme qui se fixe sur l’ADN et le parcourt pour synthétiser la molécule d’ARN (Thèse de J. Wang et collaboration avec M. Romano). Il s’agit d’un problème de physique statistique hors d’équilibre, avec notamment l’utilisation de modèles du type TASEP [4].

TASEP model with pausing.
TASEP model with pausing.
(A) Particles can transition from an active state (in white) to a paused state (in grey) and back, with respective rates f and 1/\tau. (B) Active particles can hop to the next site if it is empty (exclusion process), with unit-time probability \epsilon. Paused particles do not move.

Identification de motifs de régulation

Etude des principes de fonctionnement d’oscillateurs génétiques et d’horloges circadiennes par des méthodes d’évolution in silico, et analyse des motifs révélés par cette étude (Thèse de B. Lannoo et collaboration avec E. Carlon). Nous nous intéressons en particulier au titrage d’une protéine auto-régulatrice par une autre protéine.

Adaptation et optimisation du métabolisme


Le métabolisme est une fonction essentielle des organismes vivants. Elle repose sur des réactions chimiques catalysées par des enzymes qui convertissent l’énergie importée de l’environnement en des formes utilisables par la cellule pour sa survie et sa croissance. Il est donc nécessaire que la cellule régule la concentration de ces enzymes en fonction des variations temporelles des ressources et des besoins afin de maintenir son homéostasie et optimiser son métabolisme.

Notre but est d’identifier diverses stratégies d’adaptation du métabolisme cellulaire fonction des organismes et du contexte [5]. Par exemple, les oscillations respiratoires chez la levure, la gestion des stocks par les algues ou les plantes pendant la nuit, les adaptations métaboliques chez les mammifères associées avec des états cellulaires de quiescence, de différenciation, de prolifération, d’exposition au stress ou de transformation tumorale.


Publications

- [1] P.-E. Morant, Q. Thommen, F. Lemaire, C. Vandermoere, B. Parent and M. Lefranc, "Oscillations in the expression of a self-repressed gene induced by a slow transcriptional dynamics", Phys. Rev. Lett. 102, 068104 (2009)
- [2] J. Wang, et al., "Interacting time delays in a self-repressing gene", in preparation
- [3] J. Wang, M. Lefranc, Q. Thommen, "Stochastic oscillations induced by intrinsic fluctuations in a self-repressing gene", Biophysical Journal (2014) in press.
- [4] J. Wang, B. Pfeuty, Q. Thommen, M. C. Romano and M. Lefranc "Minimal model of transcriptional elongation processes with pauses", Phys Rev E (2014) in press
- [5] B. Pfeuty, A. Zoute, Q. Thommen "Optimal strategies for metabolic adaptations in dynamic environments", In preparation.

Collaborations

- Mamen Romano (Institute for Complex Systems and Mathematical Biology, and Institute of Medical Sciences, University of Aberdeen)
- Enrico Carlon (Institute for theoretical physics, Katholiek Universiteit Leuven)

Contacts

- Marc Lefranc (marc.lefranc@univ-lille1.fr)
- Benjamin Pfeuty (benjamin.pfeuty@univ-lille1.fr)
- Quentin Thommen (quentin.thommen@univ-lille1.fr)